Thế Lữ học chữ Nho khi lên 8 tuổi, học chữ Quốc ngữ khi lên 10. Sau khi anh trai mất, ông được quay trở về Hải Phòng ở với mẹ. Ở Hải Phòng, ông học tư với cha của Vũ Đình Quý, người bạn thân đầu tiên của ông. Ít lâu sau, ông xin vào học lớp Đồng ấu của trường Pháp Việt (École communale) mới mở ở Ngõ Nghè[7]. Năm 1924, ông thi đỗ Sơ học (cepfi), sau đó ốm một năm. Khi đó, mới 17 tuổi, Thế Lữ đã lập gia đình với Nguyễn Thị Khương, người vợ hơn ông 2 tuổi.[8][9]

Năm 1925, ông vào học Cao đẳng Tiểu học Bonnal ở Hải Phòng, học được 3 năm thì bỏ[10]. Những năm học Thành chung, ông chịu tác động từ tinh thần yêu nước của giới học sinh, qua báo Việt Nam hồn từ Pháp gửi về, cũng như từ những thầy giáo như Trịnh Đình Rư, Hoàng Ngọc Phách, Nguyễn Hữu Tảo[8]. Năm 1928, ông tham gia Việt Nam Thanh niên Cách mạng Đồng chí Hội, cùng hoạt động với Nguyễn Văn Linh ở Hải Phòng. Theo Nguyễn Đình Thi, thì đến năm 1930, khi Hội Thanh niên chuyển thành Đảng Cộng sản Việt Nam, Thế Lữ dù tán thành đường lối của Đảng, nhưng do gia đình theo Công giáo nên không thể gia nhập.[11][12]

Năm 1929, ông lên Hà Nội, thi đỗ dự thính vào trường Cao đẳng Mỹ thuật Đông Dương, học cũng chỉ một năm rồi lại bỏ do bất mãn với một giáo sư và giám hiệu của trường[1][8]. Ở trường mỹ thuật, ông chơi thân nhất với những bạn như Nguyễn Đỗ Cung, Trần Bình Lộc; cùng với Vũ Đình Liên, Ngô Bích San, Hoàng Lập Ngôn... tổ chức một salon littéraire, chuyên thảo luận về văn học.[8]

Thời gian này, ông bắt đầu viết văn, với những truyện đầu tiên ghi lại những gì ông nghe thấy khi ở Lạng Sơn. Được sự khuyến khích của Vũ Đình Liên, Thế Lữ đã gửi các tác phẩm đầu tay của mình cho Nhà xuất bản Tân Dân, ký thêm bút danh tưởng tượng "Đào Thị Tô cùng viết với Thế Lữ" nhằm thu hút sự chú ý[13]. Hai cuốn Một truyện báo thù ghê gớm và Tiếng hú hồn của mụ Ké sau được Vũ Đình Long khen ngợi và cho in ra, điều này cũng đã khuyến khích Thế Lữ rời bỏ trường Mỹ thuật. Một nguyên nhân khác nữa bởi ông bị lao, tuy nhiên sau đó được chữa khỏi bệnh[14]. Từ bỏ con đường hội họa, Thế Lữ bước hẳn sang hoạt động sáng tác văn chương.